Kjerringa mot strømmen; historien om mRNA baserte Covid-19 vaksiner og hvordan en ungarsk kvinnelig biokjemiker nektet å gi opp

Skrevet av professor Jorunn Jørgensen, Norges fiskerihøgskole.

Karikó sitt pionerarbeid har lagt grunnlaget for to av de ledende Covid-19 vaksinene verden har tatt i bruk. Foto: BOHEMAMA/mostphotos.com

Før korona var det få som visste hvem Katalin Karikó var. Nå er hun en het kandidat til årets nobelpris i kjemi for sin forskning på mRNA. Karikó sitt pionerarbeid har lagt grunnlaget for to av de ledende Covid-19 vaksinene verden har tatt i bruk. Arbeidet startet ved Universitet Szegved i Ungarn tidlig på 80- tallet. Her lot den unge Karikó seg fascinere av mRNA, budbringeren, som instruerer cellene om hvilke proteiner de skal lage. Hun så muligheter i mRNA; kunne dette være oppskriften på hvordan kroppen vår kunne bli sin egen medisin-fabrikk, for eksempel mot virus?  Dr. Katlin Karikó, som nå er 66 år, har opplevd mange skuffelser, avslag og steile motbakker. Men i dag kan hun rangeres som en av verdens mest betydningsfulle forskere.  

I Norge er Covid-19 vaksineringen i full gang. De første vaksinene som kom til landet i januar var fra selskapene Pfizer/BioNtech og Moderna. Begge disse er syntetiske mRNA-vaksiner, en helt ny vaksineteknologi, som ikke har vært i bruk før. Mange har latt seg imponere over hvordan man på rekordtid har klart å utvikle helt nye vaksinekonsepter og produsere millionvis av doser.  Det å få dette til så raskt har ikke vært mulig uten mange, mange tiår med grunnforskning. En av pionerne var Katlin Karikó.

Karikó, datter av en slakter, utdannet seg til biokjemiker på 80-tallet ved Universitetet Szeged i Ungarn. Det var også her hun startet sin forskning på mRNA.  Hun ble tidlig overbevist om at mRNA (mRNA forteller cellene i kroppen hvordan de skal lage proteiner) også kunne brukes til å kurere sykdom. Det biologiske forskningssenteret i Szeged hadde knappe ressurser og manglet teknologien Karikó trengte for å få framgang i forskningen sin. Hun bestemte seg derfor for å forlate heimlandet sitt og fikk i 1985 jobb ved Temple University i Philadelphia. Historien forteller at hun solgte sin brukte Lada, vekslet pengene inn i 1200 dollar på svartebørsen og sydde de inn i teddybjørnen til sin 2-årige datter. Slik fikk hun pengene med seg på flyet til USA.

Katlin Karikó. Foto: Krdobyns/wikipedia.org

Den amerikanske drømmen ble ikke lett for Karikó

I den tidlige fasen av RNA-forskningen fantes metoder for å isolere mRNA fra celler, men man kunne ikke lage store mengder i laboratoriet. På 90-tallet kom metoden for å få dette til; enzymet RNA-polymerase gjorde det mulig å lage mRNA fra DNA ved PCR-metoden. Karikó fikk ta del i denne RNA-boomen, men hennes ide om å bruke mRNA som medisin fikk tilbakeslag. Når forskerne injiserte mRNA i mus fikk musene så sterke immunreaksjoner at de døde. Karikó var da ansatt ved University of Pennsylvania (Upenn) og hadde en opprykkstilling for et professorat der. Hun mente at det burde finnes løsninger på problemet med immunreaksjonene til musene. Men hennes søknader om penger til RNA-forskning fikk avslag på avslag og feltet var lagt dødt. I 1995 fikk hun en klar beskjed fra Upenn; uten finansiering måtte forskningen hennes legges ned og hun ble degradert. Ikke nok med det, på samme tid ble hun diagnostisert med kreft.

Et tilfeldig møte ved en kopimaskin skulle forandre alt

Drew Weissmann, en anerkjent professor i immunologi, var nyansatt ved Upenn og traff Karikó ved kopimaskinen. De kom i prat og Karikó fortalte om forskningen sin og om musene som døde av betennelser, slik at finansieringen til hennes forskning var stanset. Drew selv jobbet med en vaksine mot HIV og inviterte Karikó inn i laben sin. Partnerskapet mellom disse forskerne gjorde at de stilte spørsmålet, hva er det i mRNAet som utløser den sterke immunresponsen? Løsningen fant de; De kunne erstatte en av byggesteinene i mRNAet med en endret utgave slik at musene kunne overleve. Studiet ble publisert i 2005 og oppfinnelsen ble patentert av Upenn. Veien lå nå åpen for en RNA-vaksine, men ingen var interesserte. Eller nesten ingen. Derrick Rosso, en post doc ved Stanford, leste artikkelen til Karikó og Weissmann og ble interessert. I 2010 grunnla han, sammen med en gruppe professorer fra Harvard, bioteknologifirmaet Moderna. Målet var å bruke modifisert RNA til å utvikle vaksiner og legemidler. I dag leverer Moderna Covid-19 vaksiner til hele verden og selskapets er verdsatt til 72 milliarder dollar. Et par år tidligere, i Mains i Tyskland, ble et annet selskap, BioNTech, stiftet. Grunnleggerne, tyrkiskfødte Ugur Sachin og hans kone Ozlem Tureci, hadde som mål å bruke mRNA innen kreftbehandling. Etter hvert så de at det også kunne brukes for å lage vaksiner mot pandemier. Så kom Covid-19 og ideen ble virkelig. I dag har Phizer/BioNtech 1800 ansatte og selskapet er verdsatt til 28 milliarder dollar.

Karikó, sto ved sin overbevisning

Karikó og Weissman utviklet en teknologi som gjorde vaksinene til Moderna og Pfizer/BioNtech unike: mRNAet ble pakket inn i en fettkapsel som gjorde at det ikke blir ødelagt ved injisering i kroppen. Upenn solgte patentet til Karikó og Weismann på et tidlig stadium. Karikó tjente bare et par millioner dollar for sitt patent, mens selskapene som produserer vaksinen tjener milliarder av dollar. Karikó søkte på nytt om opprykk til et professorat ved Upenn i 2013, men heller ikke denne gangen ble hun vurdert til å være kvalifisert. En som derimot så Karikó ´s kvaliteter var Ugur Sachin som ansatte henne som senior vice president i BioNTech i Tyskland. I intervjuer har Karikó uttalt at ordentlige vitenskapsfolk gir seg aldri. Vi er som rockemusikere, så lenge de kan spille er de lykkelige. Nobelpris komiteen har i alle fall en glimrende kvinnelig kandidat i år.

Foto: OLEKSANDR TODOROV/mostphotos.com

Vil du lese mer?:

How mRNA went from a scientific backwater to a pandemic crusher

Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The Impact of Nucleoside Modification and the Evolutionary Origin of RNA

Dette inneholder covid-19 vaksinen

Genbaserte vaksiner mot covid-19

 

 

Laks produserer sin egen «virusbremse»

Skrevet av Jorunn Jørgensen og Sunniva Katharina Thode.

Laks får også virussykdommer. Nå har forskere ved Norges fiskerihøgskole funnet et nytt protein i laksen som er viktig i det medfødte forsvaret mot virus. Proteinet har tidligere blitt beskrevet hos ulike dyrearter og hos mennesker, men aldri før hos fisk.

Grafisk fremstilling av forskningsmetodikken.

Virussykdommer medfører store tap i norsk lakseoppdrett. For fisk, som for mennesker, er det tidlige forsvaret mot virus svært viktig for å unngå sykdom. En type molekyler, kalt interferoner, har en nøkkelrolle i forsvaret mot virus og stopper de fleste virussykdommer i tidlig fase av smitten. Når virus infiserer cellene blir interferonene produsert. De hindrer igjen at infeksjonen sprer seg til naboceller. Måten dette fungerer på er at arvestoffet til virus (RNA eller DNA) fungerer som et faresignal som aktiverer interferonene. Interferon er som en brannalarm: «Virus er kommet inn. Vennligst ta affære». Denne «alarmen» får cellene til å produsere ulike anti-virusproteiner, en slags «virusbremse», som kan stoppe videre invasjon av virus i fisken. Interferonene vil sirkulere i kroppen og signalisere til ulike celler at de skal produserer rett medisin som kan hindre viruset i å spre seg.

Professor Jorunn Jørgensen. Foto: David Jensen/UiT

Ved å se på hvilke gener som slåes på når laksen infiseres av virus finner vi ut hvilke forsvarsmekanismer laksen bruker mot infeksjon. Vi fant et gen som var spesielt interessant og vi undersøkte hva dette genet kodet for. Det var IFIT5, et essensielt virusforsvarsprotein som er funnet i andre dyr, men aldri før i fisk, sier professor Jørgensen.

Professor Jorunn Jørgensen og forskningsgruppen hennes (Fish Immunology and Vaccinology) ved Norges fiskerihøgskole har funnet at laksecellene produserer IFIT5 når de utsettes for viruset Salmonid alfavirus. Arbeidet ble nylig publisert i tidsskriftet Developmental and Comparative Immunology og førsteforfatter er Dennis Bela’Ong, som har vært post doc i gruppen. Dette er første gang proteinet er karakterisert i fisk, men det har tidligere blitt funnet i mennesker og i kylling. Forsøk i disse artene viser at IFIT5 er viktig i forsvaret mot virus. Bela’Ong og kollegaene fant høy produksjon av IFIT5 i flere av laksens organer når fisken er infisert med virus. Det samme skjer når lakseceller som er dyrket i laboratoriet blir infiserte med samme virus eller behandlet med interferoner.

Post doc.Dennis B. Bela-Ong på laben. Foto: privat

IFIT5 er vist å være en viktig del av immunforsvaret mot virus i andre dyr og nå har vi funnet dette proteinet i fisk også. Vi kan derfor anta at denne forsvarsmekanismen har utviklet seg tidlig i evolusjonen og blitt beholdt som en del av forsvarsapparatet fordi det er en effektiv «virusbremse» som cellene produserer selv, sier professor Jørgensen. – Vi har upubliserte data som viser at IFIT5 hemmer oppformering av Salmonid alfavirus i infiserte celler, men foreløpig vet vi ikke akkurat hvordan IFIT5 stopper viruset Dette er spennende og noe vi gjerne vil undersøke nærmere, avslutter Jørgensen.

Innlegget er skrevet i samarbeid med professor Jorunn Jørgensen.

Relaterte lenker

Artikkelen som rapporterer funnene: https://doi.org/10.1016/j.dci.2020.103746

Forskningsgruppen Fish Immunology and Vaccinology: https://uit.no/research/fishimmunology